[Influence of genetic polymorphisms in UGT1A1, UGT1A7 and UGT1A9 on the pharmacokynetics of irinotecan, SN-38 and SN-38G]. / Influencia de los polimorfismos genéticos en UGT1A1, UGT1A7 y UGT1A9 sobre la farmacocinética de irinotecán, SN-38 y SN-38G.

OBJECTIVE: To evaluate the influence of genetic polymorphism in UGT1A1, UGT1A7 and UGT1A9 on the population pharmacokinetics of irinotecan and its metabolites, SN-38 and SN-38G. METHODS: Plasma concentrations of irinotecan, SN-38 and SN- 38G from 72 patients were pooled to develop a population pharmacokinetic model using NONMEM VII. M3 method was used to account for plasma concentrations below the limit quantification. The effect of age, sex, body surface area, total bilirubin, co-medication, tumor type, and UGT1A1, UGT1A7 and UGT1A9 genotypes on the model parameters was evaluated. The model was internally validated using normalized visual predictive check (NVPC) and normalized predictive distribution errors (NPDE). RESULTS: The typical values (between-subject variability; %) of the irinotecan, SN-38 and SN-38G clearances were 42,9 L/h (56,4%), 1340 L/h (76,8%) and 188 L/h (70,1%), respectively. The presence of UGT1A1*28, UGT1A7*3, UGT1A9*22 genotypes decreases SN-38 clearance between 20 and 36%. Internal validation confirms the population pharmacokinetic model describe the time course of irinotecan, SN-38 and SN-38G plasma concentration and their associated variability in cancer patients. CONCLUSION: The inclusion of pharmacokinetic-pharmacogenomic information can add value to the individualized dose adjustment of irinotecan, because it will let quantitatively handle dose reductions in patients with iatrogenic toxicity due to UGT1A1 genetic polymorphisms.

Objetivo: Evaluar la influencia de los polimorfismos genéticos en UGT1A1, UGT1A7 y UGT1A9 sobre la farmacocinética poblacional de irinotecán y sus metabolitos, SN-38 y SN-38G. Metodología: Las concentraciones plasmáticas de irinotecán, SN-38 y SN-38G determinadas en 72 pacientes se utilizaron para desarrollar un modelo farmacocinético poblacional en el programa NONMEM VII. Se empleó el método M3 para incluir en el análisis las concentraciones por debajo del límite de cuantificación de la técnica analítica. Se evaluó el efecto de la edad, sexo, superficie corporal, bilirrubina total, medicación concomitante, tipo de tumor y polimorfismos genéticos en UGT1A1, UGT1A7 y UGT1A9 sobre los parámetros farmacocineticos del modelo. La validación interna del modelo farmacocinético se realizó mediante normalized visual predictive check (NVPC) y normalized predictive distribution error (NPDE). Resultados: El valor medio (variabilidad interpaciente, %) del aclaramiento de irinotecán, SN-38 y SN-38G ha sido 42,9 (56,4%), 1340 (76,8%) y 188 L/h (70,1%), respectivamente. La presencia de alelos con baja actividad enzimática (UGT1A1*28, UGT1A7*3 y UGT1A9*22) redujo el aclaramiento de SN-38 entre un 20 y un 36%. La validación interna ha confirmado que el modelo farmacocinético poblacional resulta adecuado para describir la evolución temporal de las concentraciones plasmáticas de irinotecán, SN-38 y SN-38G y su variabilidad en pacientes oncológicos. Conclusión: La inclusión de información farmacocinética-farmacogenética puede añadir valor a la personalización de la dosificación de irinotecán por cuanto que permitirá manejar cuantitativamente las reducciones de dosis en pacientes con toxicidad iatrogénica debido a los polimorfismos genéticos en UGT1A1.

Influencia de los polimorfismos genéticos enUGT1A1, UGT1A7 y UGT1A9 sobre la farmacocinética de irinotecán, SN-38 y SN-38G / Influence of genetic polymorphisms in UGT1A1, UGT1A7 and UGT1A9 on the pharmacokynetics of irinotecan, SN-38 and SN-38G

Objetivo: Evaluar la influencia de los polimorfismos genéticos en UGT1A1, UGT1A7 y UGT1A9 sobre la farmacocinética poblacional de irinotecán y sus metabolitos, SN-38 y SN-38G. Metodología: Las concentraciones plasmáticas de irinotecán, SN-38 y SN-38G determinadas en 72 pacientes se utilizaron para desarrollar un modelo farmacocinético poblacional en el programa NONMEM VII. Se empleó el método M3 para incluir en el análisis las concentraciones por debajo del límite de cuantificación de la técnica analítica. Se evaluó el efecto de la edad, sexo, superficie corporal, bilirrubina total, medicación concomitante, tipo de tumor y polimorfismos genéticos en UGT1A1, UGT1A7 y UGT1A9 sobre los parámetros farmacocineticos del modelo. La validación interna del modelo farmacocinético se realizó mediante normalized visual predictive check(NVPC) y normalized predictive distribution error (NPDE). Resultados: El valor medio (variabilidad interpaciente, %) del aclaramiento de irinotecán, SN-38 y SN-38G ha sido 42,9 (56,4%), 1340 (76,8%) y 188 L/h (70,1%), respectivamente. La presencia de alelos con baja actividad enzimática (UGT1A1*28, UGT1A7*3 y UGT1A9*22) redujo el aclaramiento de SN-38 entre un 20 y un 36%. La validación interna ha confirmado que el modelo farmacocinético poblacional resulta adecuado para describir la evolución temporal de las concentraciones plasmáticas de irinotecán, SN-38 y SN-38G y su variabilidad en pacientes oncológicos. Conclusión: La inclusión de información farmacocinética-farmacogenética puede añadir valor a la personalización de la dosificación de irinotecán por cuanto que permitirá manejar cuantitativamente las reducciones de dosis en pacientes con toxicidad iatrogénica debido a los polimorfismos genéticos en UGT1A1 (AU)

Objective: To evaluate the Influence of genetic polymorphism in UGT1A1, UGT1A7 and UGT1A9 on the population pharmacokinetics of irinotecan and its metabolites, SN-38 and SN-38G. Methods: Plasma concentrations of irinotecan, SN-38 and SN-38G from 72 patients were pooled to develop a population pharmacokinetic model using NONMEM VII. M3 method was used to account for plasma concentrations below the limit quantification. The effect of age, sex, body surface area, total bilirubin, comedication, tumor type, and UGT1A1, UGT1A7 and UGT1A9 genotypes on the model parameters was evaluated. The model was internally validated using normalized visual predictive check (NVPC) and normalized predictive distribution errors (NPDE). Results: The typical values (between-subject variability; %) of the irinotecan, SN-38 and SN-38G clearances were 42,9 L/h (56,4%), 1340 L/h (76,8%) and 188 L/h (70,1%), respectively. The presence of UGT1A1*28, UGT1A7*3, UGT1A9*22 genotypes decreases SN-38 clearance between 20 and 36%. Internal validation confirms the population pharmacokinetic model describe the time course of irinotecan, SN-38 and SN-38G plasma concentration and their associated variability in cancer patients. Conclusion: The inclusion of pharmacokinetic-pharmacogenomic information can add value to the individualized dose adjustment of irinotecan, because it will let quantitatively handle dose reductions in patients with iatrogenic toxicity due to UGTIAVs genetic polymorphisms (AU)

Modelos celulares para la caracterización del transporte intestinal de fármacos / Cell culture models for characterize the intestinal drug transport

Numerosos grupos de investigación de distintos países abogan por la inclusión, en el proceso de desarrollo de nuevos medicamentos, de ensayos in vitro en los que se evalúa la capacidad de transporte y difusión de los fármacos a través de monocapas de células epiteliales de diferentes tejidos, con el fin de reducir el número de ensayos en animales de experimentación y conseguir una selección orientada de las moléculas candidatas. En el presente trabajo se exponen las características y metodologías de trabajo destinadas a facilitar la manipulación y uso de dos líneas celulares: las Caco- 2, células de carcinoma de colon humano, que reproducen las características del intestino y las MDCK, células renales de perro (Madin- Darby Canine Kidney), útiles para cuantificar la excreción renal de fármacos, fundamentalmente mediada por la glicoproteína P, además de representar una alternativa a las células Caco- 2 en ensayos de permeabilidad, para fármacos que se absorben pasivamente

Numerous research groups of different countries defend the inclusion, in the process of development of new drugs, of in vitro test in which it can evaluates drug permeability and diffusion across epithelial cell monolayers of different tissues. The aims of these studies are to reduce the number of tests in animal models and to obtain an oriented selection of molecules candidates. In the present paper, characteristics and methodologies of work are exposed destined to facilitate the manipulation and use of two cellular lines: intestinal epithelial cell line (Caco-2) derived from a human colon adenocarcinoma, that reproduce the characteristics of the enterocytes, and a renal epithelial cell line MDCK (Madin-Darby Canine Kidney), useful to quantify renal excretion of drugs, fundamentally mediated by the P-glycoprotein, besides to represent an alternative to the cells Caco-2 in tests of drug permeability that is absorbed passively

Evolución temporal de la respuesta farmacoterapéutica: integración de modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos (II) / The curse of pharmacotherapeutic response: integration pharmacokinetic and pharmacodynamic models (II)

En la primera parte de este artículo de revisión, se han presentado los modelos farmacodinámicos básicos cuyo conocimiento es imprescindible para establecer las bases de la modelización farmacocinética-farmacodinámica. En esta segunda parte, se inicia la presentación de los modelos PK/PD. Cuando el efecto farmacológico máximo se presenta diferido en el tiempo respecto al que se alcanza la concentración plasmática máxima, los modelos farmacodinámicos directos, no son capaces de describir el comportamiento dinámico de los fármacos. En estos casos, el modelo del compartimento del efecto y/o los modelos de respuestas indirectas entre otros pueden utilizarse para integrar el conocimiento cinético y dinámico del fármaco

Nowadays, the integration of pharmacokinetics and pharmacodynamics concepts is considered as an essential tool to increase the efficiency of clinical trial and a strategy to improve the rational use of medicines. This review presents a description of pharmacokinetics- pharmacodynamics compartimental models that can describe the time course of the clinical endpoints and surrogate markers in subjects receiving pharmacological treatment. In the first part of this review the basic pharmacokinetic models that directly relate drug concentrations to clinical effect are presented together with examples. In the second part we described the pharmacokinetic-pharmacodynamic models used to model the delay observed between plasma concentrations and clinical response. In particular, effect compartment model and basic models of indirect responses are presented with examplesIn the first part of this review, the basic pharmacokinetic models that directly relate drug concentrations to clinical effect were presented. They are essentials to lay the foundations of pharmacokinetic-pharmacodynamic models. In this second part, we describe the PK/PD models when a delay between plasma concentrations and clinical response exits. In this situation, direct pharmacodynamics models are not aplicable and the effect compartment model and/or the basic models of indirect responses has been used to integrated the pharmacokinetic and pharmacodynamic knowledge

Evolución temporal de la respuesta farmacoterapéutica: integración de modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos (I) / The curse of pharmacotherapeutic response: integration pharmacokinetic and pharmacodynamic models (I)

Actualmente la integración de los conceptos farmacocinéticos y farmacodinámicos no sólo se considera como una herramienta necesaria e imprescindible para incrementar la eficiencia de los ensayos clínicos en humanos sino también como una estrategia de mejora continuada de la utilización de los medicamentos. Los artículos que constiluyen esta revisión presentan una descripción de los modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos que desde una perspecliva compartimental permiten describir la evolución de la respuesta clínica de los pacienles en tratamiento farmacológico. En la primera parte de este artículo se describen los modelos farmacodinámicos básicos pues constituyen la base metodológica para modelizar los efectos farmacológicos directamente relacionados con la concentración plasmática. En la segunda parte se introducen los principales modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos ampliamente utilizados para modelar el desequilibrio existente entre las concentraciones plasmáticas y la respuesta clínica observada. Así se describe el modelo del compartimento de efecto y el modelo básico de respuestas indirectas

Nowadays, the integration of pharmacokinetics and pharmacodynamics concepts is considered as an essential tool to increase the efficiency of clinical trial and a strategy to improve the rational use of medicines. This review presents a description of pharmacokinetics- pharmacodynamics compartimental models that can describe the time course of the clinical endpoints and surrogate markers in subjects receiving pharmacological treatment. In the first part of this review the basic pharmacokinetic models that directly relate drug concentrations to clinical effect are presented together with examples. In the second part we described the pharmacokinetic-pharmacodynamic models used to model the delay observed between plasma concentrations and clinical response. In particular, effect compartment model and basic models of indirect responses are presented with examplesIn the first part of this review, the basic pharmacokinetic models that directly relate drug concentrations to clinical effect were presented. They are essentials to lay the foundations of pharmacokinetic-pharmacodynamic models. In this second part, we describe the PK/PD models when a delay between plasma concentrations and clinical response exits. In this situation, direct pharmacodynamics models are not aplicable and the effect compartment model and/or the basic models of indirect responses has been used to integrated the pharmacokinetic and pharmacodynamic knowledge